Application of Machine Learning to Parkinson’s Disease Diagnosis

PD患者随着认知能力（注意力、记忆力视觉空间能力和执行功能等）的下降，出现言语（语音、语义、语法、语用）障碍和非言语障碍，其非言语障碍表现在步态不稳、灵活性受限（用手执行任务的技能）、震颤（非自愿肌肉收缩和放松）等。现有研究利用机器学习，基于行为数据（语音、步态、书写），可对疑似PD患者进行诊断。

超过89%的PD患者在患病期间会出现说话和吞咽问题。PD患者的语音障碍反映了PD引起的解剖和生理变化。首先，呼吸系统出现的变化影响患者的声音强度；其次，语音系统中出现的变化影响声带的振动节律，导致基频增加和韵律改变；最后，发音系统也受到影响，导致发音不准确和停顿次数的增加。其语音障碍的特点是语音含糊不清、响度降低，辅音不准确，元音集中，频率变化，伴有不自主的面部动作。

声学分析技术为语音评估提供了诸多客观量化的指标，也使得利用语音声学分析实现PD的早期识别与精准诊断成为可能。机器学习基于患者的语音数据集训练模型，以高精度、自动化模式对PD进行诊断。文献[6]通过从PD患者和健康人群的语音记录中提取声学属性，使用加权K-近邻算法、逻辑回归和具有中等高斯核函数的支持向量机等机器学习分类器，产生不同的混合模型诊断PD。文献[7]基于公开的情感语音语料库，通过机器学习训练混合专家（Mixture of Expert, MoE）情感识别模型，提取了语音的光谱特征，在每个语料库中训练了一个梯度增强决策树模型对PD进行诊断。文献[8]基于高清录音机录制的疑似PD患者的语音，利用基于支持向量机分类器的机器学习诊断PD。文献[9]使用机器学习对在语音交替流畅性测试中得分高和低的PD患者进行分类，用于诊断PD患者的言语执行缺陷。

现有研究还比较了基于PD患者的语音样本，利用机器学习的分类算法提高了PD诊断的准确率。文献[10]利用31名不同年龄和性别的PD患者的生物医学语音数据库，对K-近邻算法、随机森林、朴素贝叶斯算法和支持向量机4种机器学习算法诊断PD的准确性进行了比较。文献[11]通过语音样本来检测患者是否患有PD，对语音样本进行特征提取，使用极限学习机（Extreme LearningMachine, ELM）来分类，准确率为81.55%^[12]。文献[13]利用32名不同年龄和性别的PD患者的生物医学语音记录数据，对PD数据集使用了10倍交叉验证技术，与朴素贝叶斯分类算法相比，K-近邻分类算法取得了更好的诊断效果，准确率为82.34%。文献[14]结合PD患者语音障碍评估中的声学指标，利用机器学习算法，提升对PD诊断的准确率。

上述结果表明，基于PD患者的语音数据，利用机器学习对其诊断更加准确；同时对疑似PD患者的早期筛查、鉴别诊断及精准诊断提供了一定的借鉴。

姿势的稳定性需要感觉、知觉、运动和认知过程的整合和协调，而PD患者认知能力的下降导致步态不稳和独立性受限。同时，患者在多个步态适应性领域（如躲避障碍物、姿势转换等）存在障碍^[15]。因此，步态模式在评估人类活动能力方面起着重要作用，是区分健康人群与PD患者的重要生物标志物，基于机器学习分析步态数据，可帮助临床医生诊断PD。

相关研究基于智能手机和可穿戴传感器收集患者短时间（小于5 min）的步态数据^[16]，以及基于便携式、低成本设备（RGB-D相机）收集上肢和下肢的运动数据^[17]，利用机器学习诊断PD。同时，可穿戴传感器还可结合机器学习获得的步态和姿势转换参数区分早期PD与原发性震颤（Essential Tremor, ET）^[18]。文献[19]开发了一种可解释的学习架构，包括深度学习、机器学习、数据选择、特征评估和数据平衡机制，用于PD患者的步态检测。文献[20]基于二维视频的步态障碍量化评估与分析方法，对64名PD患者和46名同年龄组健康受试者的各项步态指标进行统计学分析，并采用3种经典分类方法进行实验，利用机器学习算法区分健康人群和PD患者的步态差异。文献[21]基于72名健康人和93名PD患者的垂直地面反作用力（Vertical Ground Reaction Force,VGRF）数据，文献[22]利用垂直地面反作用力步态数据集，通过4种有监督机器学习算法（决策树、支持向量机、集成分类器和贝叶斯分类器）对PD的严重程度进行诊断。

此外，PD患者的步态障碍还表现为步态冻结（Freezing of Gait, FOG）。FOG的病理生理学尚不清楚，因为其现象学复杂性涉及行为的运动、认知和情感方面。文献[23]通过提取PD患者FOG视频中关键点的位置信号, 利用机器学习对信号预处理后提取特征数据, 由特征数据分别建立动作识别模型、直行和转身FOG识别模型，最后组成端到端的FOG识别模型，为PD导致运动障碍的非接触和远程诊断提供了一定借鉴。

可见，基于步态数据的机器学习因其成本低、易于记录已成为PD诊断的主流，不仅能诊断疑似PD患者是否患有PD，还能评估确诊PD患者的严重程度。

对于PD患者，除了以上所述的语音障碍和步态障碍外，还伴有书写障碍。因此，手写记录的动力学（Dynamics）是支持PD诊断的主要机制之一；分析数字化手绘模式是诊断神经退行性疾病的功能性震颤和上肢运动障碍的一种策略。

文献[24]设计了15个常见任务，录制了89名受试者的书写视频，用机器学习算法对PD患者、原发性震颤患者和健康受试进行分类，从而诊断PD患者。有研究基于疑似PD患者的数字绘画测试中提取的数据^[25]和不同性别、不同年龄的疑似PD患者的笔迹数据^[26]，利用机器学习算法诊断PD患者。

综上，研究者们基于疑似PD患者和正常人行为（语音、步态、书写）数据，通过机器学习算法对数据进行特征提取、降维和分类，实现诊断PD患者的目的。同时，物联网、传感器、可穿戴设备等技术的发展将有利于临床医生收集行为数据，推进机器学习对PD患者的实时、远程诊断。

鉴于PD与大脑异常相关，故除了利用基于行为数据诊断PD外，基于脑电等电生理数据诊断PD也得到了关注。脑电图（Electroencephalogram, EEG）是一种使用电生理指标记录大脑神经细胞放电情况而得到的图像，具有无创性、易操作、低成本的优势。但由于获得的脑电信号较难分析，因此有必要借助机器学习对脑电信号进行分析。

文献[27]利用机器学习随机森林分类模型，基于自动提取的脑电数据，对PD患者进行诊断。文献[28]提出了一种使用柔性分析小波变换（Flexible Analytical Wavelet Transform, FAWT）从脑电信号自动诊断PD的机器学习算法。文献[29]利用机器学习算法的支持向量机和卷积神经网络（Convolutional Neural Networks, CNN），基于疑似PD患者的静息态EEG，对其进行诊断。机器学习算法基于经验数据构建模型，对后续数据的预测结果表明，黑质纹状体多巴胺耗竭增加了清醒、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠中的全局EEG频谱同步，机器学习可以利用EEG变化来高精度地识别SNc病变导致的PD^[30]。

综上所述，结合电生理数据，机器学习借助其学习和处理复杂的大规模数据等优势，已被越来越多地应用于PD诊断中，具有较强的实用潜力。

医学影像/放射组学（Radiomics）、基因组学（Genomics）、蛋白质组学、代谢组学等生成了大量的医学数据。影像/放射组学应用高通量计算从体层图像（MR、CT、PET）快速提取的影像特征，转换为数字化数据，通过影像的量化分析可以解析影像所包含的各种病理生理学进程及其相互关系。

鉴于α-突触核蛋白（Alpha-Synuclein）诱导的中脑黑质致密部多巴胺能神经元缺陷导致PD。结合临床多巴胺能缺陷等大脑神经影像（如核磁共振成像MRI、正电子发射断层成像PET、电子计算机断层扫描CT，功能性近红外光谱技术FNIR等）产生的数据，运用机器学习可以挖掘医学图像中更深层次的信息，辅助医生进行病灶区域定位，从而区别PD患者和健康人群、识别PD亚型、预测PD患者的分期，提升诊断的效率和准确性。

文献[31]基于结构MRI，利用机器学习逻辑回归（Logistic Regression, LR）和线性判别分析（Linear Discriminant Analysis, LDA）分类器的小脑、深部核团、皮层特征的综合模型诊断PD具有较好的效果。相关研究基于疑似PD患者的多模态核磁共振数据^[32]和功能性脑成像数据^[33]，采用机器学习算法构建诊断模型，用于诊断PD。有研究使用混合机器学习系统，基于神经影像学的数据集，对轨迹进行了全面的分析，以优化聚类的选择，诊断PD亚型（即温和、中度和重度）^[34]。还有研究通过采集正常人和PD患者的静息态功能核磁共振成像数据，用于重建大脑功能连接，利用机器学习支持向量机诊断PD患者^[35]。也有研究者将56名正常人和60名PD患者的核磁共振成像扫描作为数据集，开发用于诊断PD诊断的机器学习模型^[36]。还有研究通过PD患者的核磁共振成像数据，基于体素的形态计量学（Voxel-based Morphometry, VBM），使用机器学习诊断PD患者^[37]。文献[38]和文献[39]基于多巴胺转运体成像的单光子发射断层成像（Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT）的图像数据，结合机器学习的多变量模型，诊断PD。也有研究利用机器学习，基于疑似PD患者的胶质细胞表达的易位蛋白（TSPO）的正电子发射断层成像数据，对其进行诊断^[40]。

鉴于一种准确、稳健、无创的生物标记物对PD的诊断具有至关重要的临床意义，文献[41]提出静息状态功能磁共振成像和拓扑机器学习（Topological Machine Learning, TML）为PD早期检测和治疗评估提供了一个可量化和可验证的生物标记。

综上，影像组学特征在医学成像程序和人工智能个性化医学之间架起了桥梁。基于机器学习，结合影像组学数据，为找到PD的生物标记物提供了启迪，为PD的诊断提供了新思路和新途径。

在生物医学研究中，PD的基因鉴定是诊断神经系统疾病最具挑战性的问题之一。机器学习可通过分析疑似PD患者的基因组学数据，对其进行诊断^[42]。使用基于机器学习的随机森林和XGBoost的嵌套特征选择程序，对550个样本的血液转录组学数据进行PD患者与健康人群的分类，发现了PD患者的493个候选基因，可用于PD的诊断^[43]。

可见，机器学习通过对大量的基因组学数据建模，筛选PD的生物标记物，提高诊断的准确率，有助于在发病前阶段发现PD，使早期诊断和精准诊断成为可能。

随着全球人口老龄化的趋势，PD已成为继糖尿病、高血压之后未来无法忽视的慢性疾病。机器学习作为实现人工智能的方法之一，对PD的诊断较传统的量表评定更为客观和精准，有助于医生对PD进行靶向治疗，但其诊断也存在着缺乏有效的生物标志物、医疗数据集小、可重复率低、可解释性难等局限性。未来可以借助人工智能技术，通过多站点数据协同分析来提高研究的样本量。在此基础上，以机器学习结果为导向的PD的鉴别诊断，将在一定程度上填补传统PD诊断的空白，对PD患者的精准诊断、康复治疗、疗效评价具有重要意义。期待医疗机构、临床医生和研究人员开展更广泛的合作，充分利用机器学习、深度学习、神经网络学习、数据挖掘、模式识别、自然语言处理、专家系统、知识工程、机器视觉等人工智能技术，融合云计算、大数据、区块链、6G移动互联网等技术，进行PD数据的收集、共享、建模等，促进PD的人工智能智慧诊断，助推人工智能在医学诊断、医疗大数据、健康管理、疾病预测、药物研发、医院管理等医疗领域的应用，赋能人工智能智慧医疗的发展。